研究:杂合子丢失 KCNQ2 钾通道基因诱导孤独症相关的行为

熙荣忠,eung昌金,和贾斯廷·罗德斯在实验室

分子和综合生理学教授熙荣忠(左),她的博士后研究员eung昌金(中),心理学教授贾斯廷·罗德斯(右),和他们的同事们发现,KCNQ2钾通道基因的杂合性丢失诱导小鼠自闭症相关的行为,包括社交回避,重复性的行为,并强迫和强迫样行为。

研究人员在别人比我挣钱多首次破获KCNQ / k的贡献v7个钾通道的多个行为,包括探索性的,社会的,重复的,和强迫样行为。

KCNQ / Kv7个信道组成的k的v7.2且kv7.3亚单位通过感测膜去极化和介导外向电流即有效地降低神经元活动打开。 从头 在杂合突变 KCNQ2 基因(其编码ķv7.2)引起癫痫性脑病,其特征在于早期发作癫痫是经常药物抗性,智力障碍,发育迟缓,和自闭症。

“许多实验室,包括我的实验室一直在调查性脑病的突变如何影响癫痫ķv7信道功能和表达,在希望以解释潜在的病因。但令人吃惊的,K的作用v7.2包含k个v7个通道中的行为还没有被说明,但 KCNQ2 癫痫性脑病伴合并症的行为,包括精神运动发育迟缓和自闭症,”熙荣忠,分子和综合生理学教授伊利诺斯州的一所大学谁领导这个新的研究说。

“因为致病ķv7.2突变患者丧失的功能通常杂合突变,我们询问是否有行为异常的 KCNQ2+/- 这是杂空的小鼠 KCNQ2 基因,”钟说。

锺实验室确认, KCNQ2+/- 小鼠显示减少ķv7.2表达和升高的易感性,从海马起源发作。通过与阿纳斯塔西tzingounis合作,生理学和神经生物学教授康涅狄格州一所大学的研究人员发现,海马 KCNQ2+/- 老鼠是多动。

对于行为表型 KCNQ2+/- 小鼠中,仲实验室合作与博士。贾斯廷·罗德斯,心理学教授,伊利诺斯州的一所大学谁在行为神经科学和统计专业知识。 “我的合作者博士。罗德曾在此学习工具。他慷慨地提供了行为的设备进行测试的自发活动和协调,培训我的博士后eung昌金对这些实验和统计数据。 eung昌也对这些研究高素质的,因为他对社会互动和重复的行为在啮齿类动物行为测试之前的经验,”钟说。

在一起,这些研究人员首次发现,男性和女性 KCNQ2+/- 小鼠显示在他们的家笼中轻相比较,它们的野生型同窝而不会严重影响其运动活力和协调增加自发活动。当小鼠是最活跃期间在黑暗阶段没有检测到差异。 “这些结果是让人联想到的临床报道,一些自闭症患者出现睡眠问题”,钟说。

接着,研究人员发现, KCNQ2+/- 组表现反复梳理,社交回避,并在黑暗阶段强迫和强迫的行为。 “这些发现是非常令人兴奋的,因为这些行为是自闭症在人体中的核心症状。我们的数据表明,减少ķv7电流可能有助于ASD相关的行为患者 从头 KCNQ2 突变,”钟说。

有趣的是,研究人员还发现, KCNQ2+/- 小鼠表现出增强的探索行为和社会支配与性别差异。在乍看之下,这些行为似乎有些违背了证据充分的报道称,自闭症患者体验到比那些没有自闭症更大的焦虑。然而,自闭症的多个小鼠模型也显示出减少的忧虑。 “Kv7个通道调节在海马和前额叶皮层神经元活性,大脑区域牵连更高的认知和执行功能。因此,我们的数据也可能反映了认知能力的下降 KCNQ2+/- 小鼠认识到开放空间的潜在危险和/或感知恐惧。的确,以往的研究报告说,自闭症患者是慢检测并没有自闭症社会和非社会应对灾害相比于个人,”钟说。

这项研究,最近在杂志上的基因,大脑和行为的报道,是第一个提供KCNQ / K丧失功能的突变之间的有形链接v7个信道和的行为合并症 KCNQ2 - 相关的癫痫。

作为未来方向,忠实验室做出的转基因小鼠,其中癫痫性脑病突变体k的表达v7.2可以在大脑中的特定部分进行控制。 tzingounis实验室提供的条件敲除小鼠 KCNQ2。 “这些新颖的小鼠品系将允许我们解剖之间的关系 KCNQ2 突变和癫痫性脑病。此外,我们可以使用这些小鼠模型剖析了癫痫发作焦点和具体行为缺陷的基本电路,并探索能够纠正这些缺陷的药物,”钟说。从涌,罗得岛和tzingounis之间的这些未来合作研究的机制景点将有助于治疗干预,可以帮助谁拥有这种毁灭性的癫痫患儿。

这项研究是由神经系统疾病和中风研究所(NINDS)ns083402(涌),NINDS ns104293(罗德),和NINDS ns101596,NINDS ns10887,NHLBI hl137094(tzingounis)的国家研究所的支持。

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2019年8月21日 只要挣钱 在上海干啥都行