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有什么能挣钱的
视频访谈

细胞和发育生物学副教授

有什么能挣钱的

蛋白质 - 核酸相互作用,基因表达的调节,RNA生物学

教育

硕士,矢量控制研究中心,本地治里,印度
博士,细胞遗传学实验室,贝拿勒斯印度教大学瓦拉纳西,印度
博士后研究员,冷泉港实验室,纽约,美国

教学兴趣

long noncoding RNA; Gene regulation; Nuclear domain & structure, breast cancer

有什么能挣钱的

长期目标 我的实验室的是了解如何lncrnas核域控制基因表达中定位,特别是在癌症的发展。利用细胞和分子生物学方法,我们已经解开了几个lncrnas在哺乳动物细胞中的功能和它们在癌症发展的参与。我们目前的研究继续剖析lncrnas的基因调控机制的作用。具体而言,我们正在研究: 一世) 如何在离散的核结构域lncrnas富集的(NDS)调节通过其的第二调制和基因表达相关的染色质结构, 有什么能挣钱的 细胞周期调节的lncrnas可以如何调节细胞增殖和癌症进展,和 三) 癌症失调lncrnas如何有助于肿瘤进展和癌症转移。

图。 1: 核斑点之内;超分辨率图像数据揭示了MALAT1的多层次组织(红色),u2snrna(绿色)和剪接因子(蓝色SC35)(飞等人,2017年)。

一世。核域富集RNA介导的基因调控机制的表征

为了了解各种核反应过程lncrnas的作用,我们将重点了解在核领域,如核斑点,paraspeckles和核仁充实lncrnas的作用,我们的努力。我们表明,核斑点本地化的RNA和蛋白质显示多层组织, MALAT1 调节斑点分布和剪接因子(srsfs)的SR家族剪接功能(图。 1)(飞等人,J Cell SCI 2017;。。特里帕西等人,Mol Cell 2010; MBOC,2013年)。在paraspeckles的情况下,我们观察到腺苷到肌苷RNA的(A-I)的编辑不是必需的用于向在paraspeckles进行本地化RNA(anantharaman等人,SCI代表2016)。此外,我们观察到一个至I编辑通过影响RNA和RNA-不稳定因素之间的相互作用调控mRNA的一个子集的稳定性(anantharaman等人,NAR 2017;。anantharaman等人,FEBS快报2017) 。

图。 2: MALAT1 显示原癌基因的活性。 (一种) 增加肺定植 MALAT1 过表达(OE)GFP +已经在异种移植模型中的细胞(jadaliha等人,2016)。 (b)中 MALAT1-overexpressed细胞显示增强的肿瘤生长。 (C) 有什么能挣钱的 MALAT1诱导的肿瘤生长在肿瘤细胞(malakar等人,2017)。

MALAT1(转移相关的肺腺癌transcript1) 作为为我们树立一个第二富集lncrna和癌症之间的连接模型lncrna。 MALAT1 是很长的(〜7KB),丰富的,高度保守的核,其在核散斑域富集lncrna。耗尽 MALAT1 降低癌细胞的致瘤性和转移性特性,而其过度表达显着地在小鼠异种移植模型增强的肿瘤肺建群(jadaliha等人,oncotarget 2016;。malakar等人,Cancer Res 2017)(图。 2)。 虽然MALAT1在癌症进展和转移的参与是无可争议的,分析上市公司分子机制MALAT1的生理和病理作用仍是未知。 有什么能挣钱的 MALAT1 在预的mRNA并且在斑点剪接因子分布的为(可变剪接)(特里帕西等人,Mol Cell 2010; Bernard等人,EMBO J 2010;特里帕西等人,MBOC 2012;公共科学图书馆遗传学2013)。 然而,MALAT1如何调节可变剪接(AS)的分子基础仍然是未知的。 我的实验室的目标是填补这一重大空白和建立的分子机制 MALAT1乳腺癌进展期间调控的选择性剪接。我们最近表现出的参与 MALAT1 在组织剪接因子,如斑点srsfs。通过执行超分辨率成像分析,我们观察到 MALAT1 和其他几个前mRNA剪接因子显示斑点内的非随机定位,和因素,例如定位似乎影响斑点函数(FEI等人,2017)。我们将确定去斑成分相分离而无论是在因素斑点内的多层组织发挥至关重要的作用。机制上, 我们将测试MALAT1通过调制的剪接因子和剪接因子和其它斑点驻留蛋白之间的分子相互作用的斑点定位调节可变剪接的模型。在一般情况下,斑点相关蛋白和转录的表征将解开定义生理和病理条件下的基因组结构和RNA的成熟核斑点的贡献的原则。

II。参与细胞增殖的细胞周期调控的lncrnas的表征

细胞周期是一种重要的细胞过程,受到严格控制,并经常由癌诱导的突变干扰。基因控制细胞增殖的活性是通过其转录和/或翻译后修饰的细胞周期依赖性振荡调制。最近的研究表明,lncrnas控制细胞增殖和细胞存活,通过调节细胞周期调控的蛋白质编码基因的表达,强调在调节细胞增殖lncrnas的重要性。通过在细胞周期的不同阶段同步的小区进行全转录物RNA测序筛选我们鉴定数百可显示细胞周期阶段特异性表达的lncrnas。此外,我们观察到几个lncrnas的包含在其中的microRNA;但是,我们已经开始阐明细胞周期进程,这些lncrnas的微小RNA-独立的角色(Sun等,NAR,2018)。此外,我们发现,一些候选基因lncrna都位于靠近蛋白质编码基因。这些lncrnas由管辖重要途径,如河马信令调节转录和它们的蛋白质编码基因的伙伴RNA加工,和控制细胞增殖。我们计划在功能表征几个这样的细胞周期调控的lncrnas以确定其在特定细胞周期阶段和/或控制细胞周期检验点信号通路的作用。

III。 lncrnas表征乳腺癌(BC)进展过程中失调的

My laboratory is also keen to understand the molecular function of lncRNAs that are deregulated in BC, especially in triple-negative breast cancer (TNBC) or basal-like subtype, which is considered to be the most aggressive subtype among all of the BC sub-groups. We recently performed genome-wide transcriptome analyses in isogenic, TNBC/basal-like progression cell lines using a 3D cell culture model (Jadaliha et al., PloS Genetics 2018)。 By this, we identified aberrant expression of >1800 lncRNAs, through this transformation progression (图。 3)。一个这样的lncrna功能表征; PDCD4-AS1 表明,它通过促进其感伙伴的mRNA的稳定性,公知的肿瘤抑制控制癌症的进展 PDCD4。我们感兴趣的是,表征几个,显示在同基因BC模型以及在三阴性乳腺癌患者放松管制的表达的其他lncrnas的生物学功能。高通量方法,如crispra-和crispri基于基因组编辑将被用于损失 - 或获得性功能的研究,以解决关键控制癌细胞特性候选人lncrnas的作用。进一步,lncrnas的激活或抑制键癌基因或肿瘤抑制基因的作用将被确定。我们建议的研究将扩大对癌细胞lncrnas的作用的认识,以及它们在细胞周期和癌症发展中的作用的详细的了解可能有助于设计策略,以控制癌细胞增殖,肿瘤进展和转移,打开一个lncrna为中心的途径用于治疗。

图。 3: 提出的模型表示通过衰减许的关联PDCD4 mRNA的3'UTR促进PDCD4 mRNA的稳定性PDCD4-AS1的作用模式(jadaliha等人,2018)。

在过去的十年中,非编码RNA生物学领域壮观的进步。我们已经看到在确定lncrnas数量的爆炸,但我们才刚刚开始体会到lncrnas的复杂性,以及细胞如何利用这一类基因表达的各方面的riboregulators'的。该 最具挑战性和令人兴奋的 未来的研究领域在于通过几个这样的lncrnas所扮演的角色的功能特性。在未来几年,我们将努力解开通过lncrnas在真核细胞,它们在调节至关重要的基因调控途径的作用,以及它们在癌症发展的参与的正常运作发挥作用的工作。

奖项

渴望NSF奖,
研究学者,美国癌症协会

代表出版物

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jadaliha M,等人,(2018)lncrna通过促进肿瘤抑制基因mRNA的稳定性控制乳腺癌进展的天然反义。公共科学图书馆·遗传学。 14(11):e1007802。 DOI:10.1371 / journal.pgen.1007802。

。GAST等人,(2018)免疫系统介导的动脉粥样硬化引起的长链非编码RNA MALAT1对ApoE不足 - / - 小鼠。心血管研究2018八月8 DOI:10.1093 / CVR / cvy202。 [打印的打印前。

Sun等人,(2018)mir100宿主基因编码的lncrnas通过调制许及其靶mRNA,核酸研究之间的相互作用调节细胞周期。 2018 AUG 8. DOI:10.1093 / NAR / gky696。 [打印的打印前。

Sun等人,(2017)核长的非编码RNA:基因表达的关键调节剂。在遗传学上,DEC 2017年,趋势PII:s0168-9525(17)30207x。

飞等人(2017)蛋白质的多层组织和RNA在超分辨率核斑点的定量分析。学家细胞科学2017 12月15日; 130(24):4180-4192。

李XL,等人,(2017)长的非编码RNA purpl抑制基础p53水平和在结肠直肠癌促进致瘤性。细胞报道20(10):2408-23。

anantharaman一个。等人,(2017)RNA编辑的酶ADAR1和ADAR2协同调节箱RNA的编辑和表达。 FEBS信函591(18):2890年至2904年。

辛格DK,等人,(2017)PSIP1 / P75通过促进细胞周期基因的转录促进乳腺癌细胞的致瘤性。癌变38(10):966-975。

乔杜里R,等人,(2017)促存活长的非编码RNA pincr通过结合调节的人结直肠癌细胞中p53目标的子集,以苦参碱3.网上生活。 2017年06月05日; 6。 PII:e23244。 DOI:10.7554 / elife.23244。

anantharaman一个。等人,(2017)ADAR2通过修改衰变促进RNA结合蛋白的访问调节RNA稳定性。核酸研究。 4月20日; 45(7):4189-4201。

malakar P等人,(2017)长的非编码RNA MALAT1通过SRSF1促进肝癌发展的上调和mTOR活化。癌症研究。 3月1日; 77(5):1155至1167年。

Prasanth SG & Prasanth KV. (2016) Easy Stress Relief by EZH2. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1678-1680.

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宗的x,中川S,freier SM,飞Ĵ,公顷吨,prasanth SG,prasanth千伏。 (2016)天然反义RNA的3'端促进处理和MALAT1 lncrna的成熟。核酸研究。 2016年29月PII:gkw047。

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特里帕蒂诉,埃利斯J.D.,沉ž,歌曲d.y.,泛Q值。,瓦A.T.,freier S.M.,贝内特C.F.,夏尔马一,bubulya年息,blencowe B.J.,prasanth S.G.和prasanth K.V. (2010)的核保留非编码RNA MALAT1通过调制SR剪接因子的磷酸化调节可变剪接。分子细胞39(6):925-938。

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